AM8亚美溶出係統應用案例——混懸注射劑的體外釋放度研究

混懸注射劑，是指將固體藥物分散於液體中製成的一類供肌肉或靜脈注射用製劑。混懸注射劑一般通過降低藥物溶解度來增加單次給藥劑量、延長藥物釋放時長。

目前大多數 FDA 批準的混懸注射劑都具有持續的藥物釋放特性（從數小時延長至數天或數周）。同時，FDA 認為，傳統溶出方法的高剪切力特性可能會導致藥物的體外溶出度結果與體內藥代動力學行為之間存在顯著差異。

在FDA 溶出度方法數據庫中，更低流體剪切力的流池法被收載用於多種混懸注射劑的體外釋放度測試，例如：醋酸倍他米鬆/倍他米鬆磷酸鈉注射混懸液、醋酸甲羥孕酮注射混懸液、醋酸潑尼鬆龍注射混懸液等。

本文將分享某混懸注射劑的體外釋放度研究案例，並在方法開發的過程中評估槳法和流池法的不同測試條件對混懸注射劑體外釋放度的影響。

槳法（USP  Apparatus 2)

AM8亚美RT612-AT 自動取樣溶出係統

流池法（USP  Apparatus 4)

AM8亚美RT7流池法溶出係統

方法篩選

Method Screening

在前期方法篩選過程中，AM8亚美對比了槳法和流池法不同測試條件下的混懸注射劑的體外釋放行為。各個測試條件的體外釋放度結果如下圖所示（由於技術保密協議，這裏將省略溶出方法的測試參數和溶出介質）：

本混懸注射劑的預期體內釋放時間為12小時。槳法測試條件下的高剪切特性導致樣品的體外釋放速度過快，與預期的體內釋放時長有很大差異。

相比之下，流通池法能夠提供跟藥物釋放部位更加接近的流體環境。通過調整流通池的測試參數，AM8亚美可以獲得不同釋放速率的溶出曲線，例如上圖Method A ~ Method C。然後，根據樣品在體內的預期釋放時長，AM8亚美選擇Method B作為下一步方法優化的基礎。

進一步優化方法參數後，流池法測試結果的重複性和區分力均能滿足客戶預期。其中，以不同生成工藝的三批混懸注射劑樣品（Lot A, Lot B, Lot C）為例。在優化後的測試條件下，三批不同生成工藝的樣品表現出不同的體外釋放行為。通過這些有區分力的體外釋放度測試結果，AM8亚美能有效地評估不同生成工藝對混懸注射劑釋放度的影響。

在FDA 溶出度方法數據庫中，可以查詢到的混懸注射劑的體外釋放度測試基本都是用流池法。由此可見，流池法在混懸注射劑的體外釋放度測試方麵有明顯的技術優勢，是其他溶出方法很難取代的。

流池法的低剪切力特性使得其樣品釋放時長更容易與體內預期相吻合，能更好地體現混懸注射劑在平緩流體環境下的釋放行為。考慮到混懸注射劑的體內釋放環境不可能存在很強的流體剪切力，所以可以預見地，流池法能更好地評估混懸注射劑在體內的釋放行為。另外，對於混懸注射劑，溶出方法的流體剪切力更低也意味著該方法可以有更好的區分力，更容易發現不同工藝參數或不同處方設計對樣品釋放度的影響，為製劑研發和工藝處方優化提供很好的數據支持。